Benefício clínico do remdesivir em macacos rhesus infectados com SARS

Aug 11, 2023

Nature volume 585, páginas 273–276 (2020)Citar este artigo

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Terapias eficazes para tratar a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) são necessárias com urgência. Embora muitos medicamentos experimentais, aprovados e reaproveitados tenham sido sugeridos como possíveis tratamentos, dados pré-clínicos de modelos animais podem orientar a busca por tratamentos eficazes, descartando aqueles que carecem de eficácia in vivo. Remdesivir (GS-5734) é um pró-fármaco análogo de nucleotídeo com ampla atividade antiviral1,2 que está atualmente sendo investigado em ensaios clínicos de COVID-19 e recentemente recebeu Autorização de Uso de Emergência da Food and Drug Administration dos EUA3,4. Em modelos animais, o remdesivir foi eficaz contra a infecção por coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) e coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV)2,5,6. In vitro, o remdesivir inibiu a replicação do SARS-CoV-27,8. Aqui, investigamos a eficácia do remdesivir em um modelo de macaco rhesus de infecção por SARS-CoV-29. Ao contrário dos animais tratados com veículo, os macacos tratados com remdesivir não apresentaram sinais de doença respiratória; eles também mostraram infiltrados pulmonares reduzidos em radiografias e títulos de vírus reduzidos em lavagens broncoalveolares doze horas após a primeira dose. O derramamento de vírus do trato respiratório superior não foi reduzido pelo tratamento com remdesivir. Na necropsia, os animais tratados com remdesivir apresentaram cargas virais pulmonares mais baixas e danos pulmonares reduzidos. Assim, o tratamento com remdesivir iniciado precocemente durante a infecção teve um benefício clínico em macacos rhesus infectados com SARS-CoV-2. Embora o modelo do macaco rhesus não represente a doença grave observada em alguns pacientes com COVID-19, nossos dados apóiam o início precoce do tratamento com remdesivir em pacientes com COVID-19 para prevenir a progressão para pneumonia.

Recentemente, estabelecemos um modelo de macaco rhesus de infecção por SARS-CoV-29. Neste modelo, macacos rhesus infectados desenvolvem doença respiratória transitória leve a moderada, com infiltrados pulmonares visíveis em radiografias e um padrão de excreção semelhante ao observado em pacientes com COVID-19. Os sinais clínicos observados e as altas cargas virais permitem testar a eficácia do tratamento com antivirais de ação direta neste modelo.

Dois grupos de seis macacos rhesus foram inoculados com a cepa SARS-CoV-2 nCoV-WA1-2020. Doze horas após a inoculação, um grupo recebeu 10 mg kg−1 de remdesivir intravenoso e o outro grupo foi tratado com igual volume de solução veículo (2 ml kg−1). O tratamento foi continuado 12 h após o primeiro tratamento e a cada 24 h a partir de então com uma dose de 5 mg kg−1 de remdesivir ou igual volume de solução veículo (1 ml kg−1). A concentração de remdesivir foi determinada no soro coletado 12 h após o tratamento inicial e 24 h após as doses subsequentes (imediatamente antes da administração da próxima dose do tratamento). O remdesivir (pró-fármaco GS-5734), seu metabólito de alanina a jusante (GS-704277) e o nucleosídeo parental (GS-441524) foram detectados no soro de todos os animais tratados com remdesivir (Dados Estendidos Fig. 1a). Os níveis séricos da pró-droga e dos metabólitos a jusante foram consistentes com os níveis plasmáticos publicados anteriormente desses compostos em macacos rhesus saudáveis, que mostraram uma meia-vida sistêmica curta para GS-5734 (0,39 h), resultando em conversão transitória para o intermediário GS-704277 e persistência do produto GS-441524 a jusante em níveis plasmáticos mais elevados10.

As concentrações do metabólito GS-441524 foram medidas em tecido pulmonar coletado de cada lobo pulmonar sete dias após a inoculação (dpi) e 24 h após a administração da última dose de remdesivir; o metabólito foi prontamente detectável em todos os animais tratados com remdesivir. GS-441524 foi geralmente distribuído por todos os seis lobos do pulmão (Dados Estendidos Fig. 1b). GS-704277 não foi detectado no tecido pulmonar. Embora o metabólito farmacologicamente ativo do remdesivir seja o trifosfato de GS-441524, as amostras de homogenato de pulmão adicionadas do metabólito trifosfato demonstraram uma rápida degradação do metabólito nessa matriz (dados não mostrados). Os níveis de GS-441524 foram tomados como um substituto para o carregamento de tecido e sugerem que a estratégia de dosagem atual forneceu metabólitos de drogas aos locais de replicação de SARS-CoV-2 em animais infectados.