Estresse

Apr 29, 2023

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 602 (2023) Cite este artigo

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A resposta integrada ao estresse (ISR) desempenha um papel fundamental na resposta celular ao estresse, principalmente por meio da parada translacional global e da regulação positiva de moléculas ligadas à adaptação celular. O fator de diferenciação de crescimento 15 (Gdf15) é um potente biomarcador responsivo ao estresse de distúrbios inflamatórios e metabólicos clínicos em vários tipos de doenças. Aqui, avaliamos se o estresse celular conduzido por ISR contribui para os resultados fisiopatológicos modulando o Gdf15. A análise clínica do transcriptoma demonstra que a PKR está positivamente associada à expressão de Gdf15 em pacientes com lesão renal. A expressão de Gdf15 é dependente da ISR ligada à proteína quinase R (PKR) durante o desconforto renointestinal agudo em camundongos e a ablação genética de Gdf15 agrava as lesões induzidas por produtos químicos nos tecidos renais e na barreira intestinal. Uma avaliação aprofundada da microbiota intestinal indica que o Gdf15 está associado à abundância de bactérias ligadas ao metabolismo da mucina e suas enzimas. Além disso, o Gdf15 responsivo ao estresse facilita a produção de mucina e a sobrevivência celular por meio da reorganização da rede reguladora da autofagia. Coletivamente, o Gdf15 ativado por ISR neutraliza os processos patológicos por meio da reprogramação protetora da rede autofágica e da comunidade microbiana, fornecendo assim biomarcadores preditivos robustos e intervenções contra distúrbios renointestinais.

O desconforto renointestinal é um resultado patológico da comunicação interorgânica prejudicial entre o intestino e o rim. Evidências acumuladas sugerem que o trato gastrointestinal é uma importante fonte de micróbios e células relacionadas ao sistema imunológico, levando a insultos inflamatórios em pacientes com lesão renal aguda (LRA) ou doença renal crônica (DRC)1,2,3. Da mesma forma, manifestações renais, incluindo lesão tubular renal, nefrolitíase, nefrite tubulointersticial, glomerulonefrite e amiloidose, foram relatadas em 4 a 23% dos pacientes com problemas na barreira intestinal, como doença inflamatória intestinal4,5,6. Experimentalmente, foi demonstrado que a DRC avançada pode desencadear danos na barreira da mucosa intestinal e subsequente inflamação sistêmica, agravando assim a gravidade da doença3. Em particular, os níveis de bacteremia ou endotoxemia estão altamente associados à gravidade da doença em pacientes com DRC7,8. Fatores adversos derivados do intestino, incluindo microbiota prejudicial, endotoxinas e toxinas urêmicas, contribuem para a lesão renal9. Outro modelo clínico representativo de desconforto renointestinal é uma complicação induzida por quimioterapia10,11, embora agentes quimioterápicos à base de platina, como a cisplatina (CP), sejam extensivamente usados ​​para tratar tumores sólidos e malignidades hematológicas12. De acordo com uma investigação de coorte de 6 anos, descobriu-se que aproximadamente 34% dos pacientes adultos com diversos tipos de câncer administrados com quimioterapia para CP apresentaram LRA, com a maioria dos pacientes exibindo resultados renais de longo prazo, como um declínio leve, mas permanente, na filtração glomerular estimada taxa (eGFR)13. Além das lesões renais, a quimioterapia tem sido associada à indução de mucosite14. Apesar dos efeitos benéficos dos agentes anticancerígenos, 20 a 40% dos pacientes com tumores sólidos desenvolvem mucosite após a terapia anticancerígena15. Células ou tecidos de crescimento rápido, como as membranas mucosas da boca, estômago e intestinos, são alvos primários de ações prejudiciais mediadas por drogas anticancerígenas por meio de estressores genotóxicos16.

O fator de diferenciação de crescimento 15 (Gdf15) é um membro da superfamília do fator de crescimento transformador (TGF)-β e é induzido por diversos estímulos patológicos, incluindo lesões teciduais, inflamação e insultos oncogênicos17,18,19. Com base em evidências acumuladas, o Gdf15 participa das respostas homeostáticas celulares e desempenha um papel protetor em estados fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação crônica e tumorigênese20,21,22,23. Dado que os níveis de expressão tecidual de Gdf15 estão fortemente correlacionados com os níveis secretados de Gdf1524, os níveis circulantes de Gdf15 poderiam potencialmente representar lesões teciduais. Notavelmente, os níveis sanguíneos de Gdf15 foram positivamente associados à disfunção ou lesão renal durante o envelhecimento ou progressão da doença, incluindo DRC24,25,26.