A evolução dos genes imunológicos está associada à Peste Negra

May 28, 2023

Nature volume 611, páginas 312–319 (2022) Citar este artigo

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As doenças infecciosas estão entre as pressões seletivas mais fortes que impulsionam a evolução humana1,2. Isso inclui o maior evento de mortalidade registrado na história, o primeiro surto da segunda pandemia de peste, comumente chamada de Peste Negra, causada pela bactéria Yersinia pestis3. Esta pandemia devastou a Afro-Eurásia, matando até 30-50% da população4. Para identificar os loci que podem ter sido selecionados durante a Peste Negra, caracterizamos a variação genética em torno de genes relacionados ao sistema imunológico de 206 extratos de DNA antigos, provenientes de duas populações europeias diferentes antes, durante e depois da Peste Negra. Os loci imunes são fortemente enriquecidos para locais altamente diferenciados em relação a um conjunto de loci não imunes, sugerindo seleção positiva. Identificamos 245 variantes altamente diferenciadas no conjunto de dados de Londres, quatro das quais foram replicadas em uma coorte independente da Dinamarca e representam os candidatos mais fortes para seleção positiva. O alelo selecionado para uma dessas variantes, rs2549794, está associado à produção de um transcrito ERAP2 completo (versus truncado), variação na resposta de citocinas a Y. pestis e aumento da capacidade de controlar Y. pestis intracelular em macrófagos. Por fim, mostramos que as variantes protetoras se sobrepõem aos alelos que hoje estão associados ao aumento da suscetibilidade a doenças autoimunes, fornecendo evidências empíricas do papel desempenhado por pandemias passadas na formação da suscetibilidade atual a doenças.

As doenças infecciosas têm apresentado uma das mais fortes pressões seletivas na evolução de humanos e outros animais1,2. Não é de surpreender que muitos candidatos à seleção positiva específica da população em humanos envolvam genes de resposta imune, consistente com a hipótese de que a exposição a patógenos novos e/ou reemergentes levou à adaptação5,6. No entanto, é um desafio conectar assinaturas de seleção natural com seus patógenos causadores, a menos que os loci subjacentes ainda estejam associados à suscetibilidade ao mesmo patógeno em populações modernas7,8. Esclarecer a dinâmica que moldou o sistema imunológico humano é fundamental para entender como doenças históricas contribuíram para a suscetibilidade a doenças hoje.

Buscamos identificar assinaturas de seleção natural em europeus impostas por Yersinia pestis, bactéria responsável pela peste bubônica3. A primeira pandemia de praga registrada começou com a Praga de Justiniano em 541 dC (refs. 9,10). Quase 800 anos depois, a Peste Negra (1346–1350) marcou o início da segunda pandemia de peste, que se espalhou pela Europa, Oriente Médio e Norte da África, reduzindo a população em até 30–50%4,11. Sem exposição recente à peste, os europeus que viveram durante a peste negra provavelmente representavam populações imunologicamente ingênuas com pouca ou nenhuma adaptação prévia ao Y. pestis. A alta taxa de mortalidade sugere que as variantes genéticas que conferiram proteção contra a infecção por Y. pestis podem ter sofrido forte seleção durante esse período. De fato, os surtos de peste quase decadais nos quatrocentos anos subsequentes da segunda pandemia na Europa frequentemente (mas nem sempre) foram associados a taxas de mortalidade reduzidas11,12, o que pode ter ocorrido devido à evolução do patógeno ou à mudança de práticas culturais, mas potencialmente também ligada à adaptação genética humana a Y. pestis.

Alvos genômicos de seleção impostos por Y. pestis durante a peste negra, se presentes, permaneceram indefinidos13,14,15. Para identificar melhor esses loci, caracterizamos a variação genética de antigos extratos de DNA derivados de indivíduos que morreram pouco antes, durante ou logo após a Peste Negra em Londres e na Dinamarca. Este desenho de amostragem único diferencia, na medida do possível, as assinaturas devidas a Y. pestis daquelas associadas a outras doenças infecciosas ou outros processos seletivos (embora não possamos excluí-los totalmente). De Londres, indivíduos foram amostrados de três cemitérios próximos um do outro, fortemente datados por radiocarbono, estratigrafia e registros históricos antes, durante e depois da Peste Negra (Fig. 1, Tabela Suplementar 1 e Métodos Suplementares). Da Dinamarca, indivíduos foram amostrados em cinco localidades, geograficamente espalhadas pelo país, que foram datados por meios arqueológicos (como posições de braços funerários), estratigrafia e registros históricos. Agrupamos todos os indivíduos naqueles que viveram antes da Peste Negra (Londres: por volta de 1000–1250 dC, Dinamarca: por volta de 850 dC a cerca de 1350 dC) e pós-Peste Negra (Londres: 1350–1539 dC, Dinamarca: por volta de 1350 dC a por volta de 1800 dC). Dentro de Londres, também incluímos indivíduos enterrados no cemitério da peste, East Smithfield, todos os quais morreram durante uma janela de dois anos da Peste Negra entre 1348 e 1349 (ref.16). A análise da diversidade mitogenômica desses indivíduos identifica apenas haplótipos mitogenômicos europeus, evitando uma possível confusão entre seleção natural e substituição populacional de fontes não europeias17.